Nature：意外！揭示肿瘤抑制基因BRCA1在抑制肿瘤方面的新作用

在一项新的研究中，来自德克萨斯大学健康科学中心和哥伦比亚大学等研究机构的研究人员揭示了乳腺癌基因BRCA1在抑制肿瘤方面的新作用。相关研究结果近期发表在Nature期刊上，论文标题为“Promotion of DNA end resection by BRCA1–BARD1 in homologous recombination”。

携带遗传性BRCA1 基因突变的人容易罹患乳腺癌、卵巢癌和其他癌症。BRCA1 通过修复受损的 DNA 来帮助预防癌症，但它是如何做到这一点的尚待确定。

BRCA1修复的DNA损伤是DNA双链断裂，即DNA的两条链都断裂，如果不修复或修复不准确，就会导致癌症。这项新的研究表明，BRCA1不仅能将DNA断裂推向一种准确的DNA修复机制——同源重组（homologous recombination, HR），还能通过刺激对DNA末端进行加工以便为同源重组做好准备的“末端切除酶”的活性来促进后续步骤。

论文共同通讯作者、德克萨斯大学健康科学中心研究副院长Patrick Sung博士说，“我们对纯化的BRCA1蛋白进行的生化分析有助于阐明它在DNA末端加工中的作用。”

BRCA1-BARD1对EXO1的刺激

论文共同通讯作者、德克萨斯大学健康科学中心神经外科教授Sandeep Burma博士说，“这项研究有助于我们理解为什么BRCA1是如此重要的肿瘤抑制因子，因为它在同源重组中确实扮演着不止一个关键角色。”

解释作为肿瘤抑制因子的BRCA1

Burma说，当细胞面临DNA断裂时，是使用所谓的“易出错”机制（非同源末端连接，简称NHEJ）修复，还是使用“无错误”机制（同源重组）修复，BRCA1通过一种执行决策步骤来预防癌症。Burma说，BRCA1的作用是引导DNA断裂进入同源重组进行修复。

这项新研究为 BRCA1 如何实现这一惊人壮举提供了宝贵的机制信息。他们的新发现解释了 BRCA1 通过促进无错误修复的关键步骤而发挥的肿瘤抑制功能。

通过生成缺乏与 DNA 相互作用但其他方面正常的 BRCA1 突变体，Sung实验室能够准确地确定 BRCA1 如何促进无差错 DNA 修复。随后，Burma 实验室在细胞水平上证实了这一发现，表明表达BRCA1突变体的细胞无法进行无差错 DNA 修复。因此，突变细胞由于错误修复水平的提高而表现出严重的染色体变化。

论文共同通讯作者、哥伦比亚大学的Eric C. Greene及其团队可以实时观察 DNA 修复蛋白在单个 DNA 分子上的行为。他们在这项研究中展示了 BRCA1 如何与 DNA 上的切除酶一起移动，刺激它们，就像骑师在赛马场上刺激赛马一样。

这些发现对于理解 BRCA1 的功能障碍如何导致肿瘤发生具有重要意义。这些发现还将有助于为乳腺癌和其他携带特定 BRCA1 基因突变、影响BRCA1蛋白这些新功能的癌症提供治疗方案。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Sameer Salunkhe et al. Promotion of DNA end resection by BRCA1–BARD1 in homologous recombination. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07910-2.